【病毒密碼】2019新冠狀病毒防疫第二階段──封境焦土戰與病毒變異的賽跑

FILE - This illustration provided by the Centers for Disease Control and Prevention (CDC) in January 2020 shows the 2019 Novel Coronavirus (2019-nCoV). Health authorities are preparing for a possible pandemic as they work to contain a respiratory illness in China that's caused by a new virus. Governments are working to contain the virus by limiting travel, isolating sick people and keeping travelers returning from the affected region under quarantine to watch for symptoms. (CDC via AP, File)
由美國疾病控制與預防中心(CDC)發布的插圖中可以看到,2019年新型冠狀病毒(2019-nCoV)所展現的超微結構形態,該形態被確定為最早在中國武漢發現的呼吸道疾病暴發原因。 (CDC via AP, File)

「2003年我對抗SARS時,經常擔心得睡不著覺,那時我最害怕的三件事,沒想到,17年後全部在武漢發生!」2003年擔任衛生署疾病管制局局長(現改制為衛生福部利部疾病管制署)的國衛院榮譽研究員蘇益仁口中的「惡夢」是:春節返鄉、流感高峰期、新病毒傳播,三合一。

當年,流感高峰和SARS疫情錯身,各國用發燒篩檢攔下疑似病人、收住SARS傳播。而今,不僅兩個疫情恐怖交叉點在眼前,2019新冠狀病毒更出現許多無發燒、無症狀的感染者,沒有快速且精確的檢疫方式。而最新的一個壞消息是:各國病毒株基因序列比對發現,病毒由武漢外溢後,已經開始出現變異。

2月2日,教育部長潘文忠在中央流行疫情指揮中心記者會上宣布,全國高中職以下(含高中職)將延後2週開學;隔天再宣布,大專院校也比照。這是台灣公衛史上首次因疫情延遲開學。

《刺胳針》飛行數據推算,全球主要城巿無可倖免

阻斷傳染病風險的三大手段:治療或隔離、疫苗接種或抗病毒藥物預防性投藥,以及停班停課的手段增加社會距離。在2019新型冠狀病毒防堵上,前兩項都極為困難,只能以行政力量拉開社會距離。這背後也顯示:包括台灣在內,與中國密切往來的國家地區都評估,疫情在自己境內擴散的危機急速上升。

就在台灣宣布延後開學的前2天,醫學期刊《刺胳針》(The Lancet)發表一篇緊急研究〈模型分析:預測源自中國武漢2019-nCoV疫情的潛在國內和國際傳播〉,推算出在武漢1月23日封城後2天,當地有超過7.5萬人感染(但同時間,中國官方公佈病例數僅1,058人)。

研究再以過去武漢機場的飛行數據估算,這支新興病毒已在中國300多個城市中傳播;光是與武漢機場發出的國際航班人數對照,其中前6大城巿曼谷、香港、首爾、新加坡、東京、台北,就與目前中國境外病例確診人數排名幾乎一致。而由武漢通往的其他中國主要城巿,也多是國際交通樞紐,可能讓更多無症狀的病例往外輸送。

該文強調,與中國緊密交通的海外大城市也恐成疫情爆發點, 2019新型冠狀病毒有可能引發全球性擴散。建議受影響地區應認真考慮「立即採取強烈的措施限制人口流動,如取消群眾集會、關閉學校」。

武漢機場對外城巿客運量及確診病例數對照
武漢機場對外城巿客運量及確診病例數對照



《刺胳針》研究估算,武漢的病例高峰將在4月、其他城巿可能在其後的1~2週。如果封城阻斷有效果,高峰期可能會延緩一個月出現。

但光是武漢巿就有1,100萬人口,1月23日封城前已跑出近500萬人,「你看,日本撤僑班機上,1、200人就有3、5個發燒(註),如果以5%發燒(疑似病例),武漢封城前就有幾十萬個發燒病人出城了,那影響有多大?」蘇益仁指出。

SARS期間擔任台大醫院SARS專責病房的感染科醫師、台大流行病學與預防醫學研究所教授方啟泰認為,《刺胳針》這份研究的預測高度可信,不只中國,與深圳相鄰的香港,由於香港特首林鄭月娥不願完全切斷中、港交流,造成病例不斷從廣東進到香港,現也面臨失守危機。而台灣與港澳的往來更密切,因此台灣政府也正高度關注港澳情況。

「這次防疫最艱鉅的挑戰,在於兩岸交流過於密切,尤其是經濟活動。我們禁止陸客入境、也將旅遊團送回中國、陸生暫緩來台、暫停出團到大陸,這些都做了,都還是有一塊破口,就是台商,」方啟泰認為,未來疫情若是長期抗戰,如何讓企業持續運作,又能杜絕兩岸來往台商將病毒帶回來,是長遠來看最大的難題

各國病毒株基因序列比對,已出現2隻傳染力較強的病毒株

儘管中國採取最激烈封城的手段1月23日武漢封城、到2月2日溫州,從湖北到浙江,中國一口氣封了17個城的對外交通,讓5千多萬人民隔離犧牲。但人出不了城、病毒卻已經大遷徙,並且開始出現變異。

2019新型冠狀病毒由武漢傳至世界各地後,持續產生變異
2019新型冠狀病毒由武漢傳至世界各地後,持續產生變異

由多位位諾貝爾獎得主及全球頂尖科學家簽署協議、成立的「全球共享流感數據倡議組織」(GISAID),成立的開放平台,從原本改善流感數據的共享現已延伸到各種流行性疾病,近來,各國都把自己境內的2019新型冠狀病毒確診病例的病毒基因序列丟上去。

台大醫學院臨床醫學研究所教授王弘毅從GISAID下載2019新型冠狀病毒全基因組序列,分析親緣關係發現,這支病毒可能是自2019年11月左右開始從野生動物傳播到人身上,3萬個鹼基裡,有42個變異。再以最近各國的病毒株比較,值得注意的是,已有兩個病毒株看來最具傳染優勢:

第一大分支:4株採自廣東(包含一隻深圳)、1株採自武漢、另3株採自美國亞利桑那、華盛頓州和加州等9個序列病毒株屬同一分株。

第二大分支:落在台灣的病毒株。台灣與法國、澳洲及另一支美國病毒株等5個序列病毒株為同一分支。

「也許這些有相同病毒株的人有類似的接觸史,否則另一種可能的解釋是,這2種病毒株擴散的比較大,意即,具有比其他病毒株更強的傳染力,」王弘毅指出。

學者分析各國病毒基因序列,發現2隻病毒株最具傳染優勢
學者分析各國病毒基因序列,發現2隻病毒株最具傳染優勢

王弘毅解釋,雖然目前丟上平台的病毒樣本數,還不夠大量,仍需再觀察,不過這值得做為防疫手段的參考,未來實驗室篩出這些傳染力較強的病毒株患者,是否要更強化隔離措施,預防群聚感染。他亦把這個發現,透過管道轉給疾管署。

「這是滿重要的指標,病毒開始變異,是很不好的發展,」蘇益仁認為,台灣目前雖然疫情未擴散,但除了中國地區,截至2月2日前,只有台灣出現了2個家庭內的感染,「這確實代表,(台灣的病毒)具有某一程度的傳染力。」

【病毒為什麼會變異?】

病毒變異其實是兩面效應,由於冠狀病毒是一種RNA病毒,RNA複製精準度不像DNA精準度那麼高,所以DNA病毒比較穩定,因為DNA一定要很精準複製才能成功;但RNA就算有誤差,還是可以複製成功。

病毒細胞複製誤差就是變異,台大醫學院臨床醫學研究所副教授王弘毅解釋,一方面這樣的病毒細胞『體弱』,所以感染可能比較容易輕症;但也因為它每次都有一點不同,人體免疫細胞會認不得,所以同樣的病毒,只要發生變異,就會重複感染。流感就是一個例子,流感也是RNA病毒,它每年來、大家也可能每年都會中一次。

不典型症狀增加,腹瀉比咳嗽傳染力更可怕

蘇益仁指出,不同物種傳播時,會有免疫壓力,病毒求生存要一直變。以SARS為例,蝙蝠傳到果子狸已有29個胺基酸突變,跳到人身上後,從廣東佛山到香港時有80幾個胺基酸突變,再傳到台灣已有2、300個胺基酸突變,「在人體身上一直變異,會增加傳播速度。」

除了加速傳染的風險,病毒變異還可能讓臨床症狀變得不典型,防疫與診斷容易漏接。

SARS時,香港淘大花園社區和台灣和平醫院洗衣工,2個超級傳染源,都出現腸胃道的腹瀉症狀,這和SARS主要的呼吸道症狀不同,也正因為腹瀉,才讓他們傳染力更強,「一般呼吸道病毒進入肺部後,組織發炎、咳嗽,咳出來最多就是1 CC的飛沫,大約上億個病毒,但腹瀉一拉就是幾百CC,病毒量是飛沫的幾百倍,當然傳染力就愈強。」

當年香港淘大花園便是排泄物透過排風系統及廢水傳播,造成社區內321例群聚感染。而一名淘大花園住戶來台灣探親,又引爆了台灣SARS本土個案。

近日中國學者發表在《新英格蘭醫學期刊》(The New England Journal of Medicine)〈新型冠狀病毒感染肺炎在武漢的早期傳播動力學〉也指出,病例檢測的最初重點是肺炎,但發現有些患者可能會出現胃腸道症狀,因為非典型症狀而被漏接,同時建議,目前不多的兒童病例也有發生的可能。而武漢大學人民醫院和中國科學院武漢病毒研究所聯合研究也發現,在新型肺炎病患的糞便和肛門拭子檢體裡帶有2019新型冠狀病毒,警示病毒可能經糞口傳播

In this photo released by China's Xinhua News Agency, medical workers in protective suits help transfer the first group of patients into the newly-completed Huoshenshan temporary field hospital in Wuhan in central China's Hubei province. China said Tuesday the number of infections from a new virus surpassed 20,000 as medical workers and patients arrived at a new hospital and President Xi Jinping said "we have launched a people's war of prevention of the epidemic." (Xiao Yijiu/Xinhua via AP)
花八天建造的武漢火神山醫院4日正式啟用 (Xiao Yijiu/Xinhua via AP)

一人傳千人的「超級感染源」會出現嗎? 早期篩檢之關鍵

從基因序列到臨床表現,都顯示病毒已開始變異。更令人擔心的是,是否會因而製造帶有病毒傳播力強大的超級感染源?

SARS時,香港指標案例的染煞醫師,一個人在香港傳播了1,000多人,甚至把病毒傳到加拿大多倫多、溫哥華、河內、新加坡、菲律賓、英國、美國。這便是2019新型冠狀病毒各國防疫最大的隱憂。

曾分離出台灣首株本土SARS病毒株的台大醫學檢驗暨生物技術學系副教授高全良指出,要造成超級傳染原有兩個條件,病毒變異是其一,會讓傳染效率變高;另一個則是病人個體的免疫反應,「有些人免疫系統調節能力較差,細胞調控的蛋白無法清除病毒,所以,病毒在他們身體內會大量製造;因為他們帶的病毒量很大,傳染的能力就更強,變成所謂的『超級感染源』。」

要及時逮住潛在的超級感染源,就要縮短確診時間

高全良認為,下一步要做的是,提升篩檢工具的效率。現在用喉頭拭子採檢做RT-PCR(即時聚合酶連鎖反應)檢測,問題在於,病人咽喉病毒是在發病初期病毒量大時才採得到,所以有可能會有偽陽性、偽陰性的問題;此外,雖然目前疾管署已開放8間實驗室加入檢驗,它不能每個檢體隨送隨檢、是每天定時大批檢驗,第一次採檢至少要花24小時。如果個案增加,便會來不及。

「2019新型冠狀病毒最麻煩的是,沒有症狀,也會感染,所以早期篩檢是最重要的,」比起疫苗、新藥,快速篩檢試劑在急性防疫期更急迫、更有效益,高全良指出,許多呼吸道病毒檢測已朝POCT(point-of-care testing)即時檢測發展,像流感的快篩,這個若能有生技公司投入、大批製造,不用在實驗室裡排隊篩檢,一小時內可以即刻篩檢,才能儘快把疑似病例隔離,也不會讓沒有罹病者佔用病床或醫療資源。

流感高峰來了,2月底是台灣第二階段防疫關鍵時刻

守在防疫第一線的醫師和研究學者,心裡倒數計時的警報器都改為開啟──他們認為,防疫第二個關卡,就在2月底

傳染病最怕人和人大量接觸、加速傳播,華人社會巨量的人際接觸便是春節,特別是中國的春運、30億人的流動遷移,地表上最大人口移動,這是他們失控的重要因素;而新興疾病沒有藥物、也沒有疫苗,缺乏有效疑似病例的篩檢、隔離,「春節、流感和新型冠狀病毒,這三件事碰在一起,我不相信有誰可以快速控制住!」蘇益仁說。

「台灣在春節這一關守得不錯,但流感高峰期在2月底、3月初,兩種疫情症狀幾乎分不出來,都塞到門診、急診裡,不僅醫療體系會吃不消,實驗室一天擠入1、200個檢體,消化不了。如果兩個疫情交雜,持續一個月,台灣也會吃不消,」蘇益仁憂心道。

擔任新興傳染病重度醫院的衛生福利部桃園醫院,目前加護病房裡住的最多的還是流感病人。該院感染科主任鄭健禹表示,臨床醫師目前最大挑戰是,「2019新型冠狀病毒臨床表現的灰色地帶愈來愈大,尤其與流感症狀很難辨別。」

鄭健禹說,過去流感病人病徵多為高燒到39、40度,但近年愈來愈多個案低燒,透過快篩也確診流感,「光從症狀,尤其是呼吸道的傳染性疾病,真的不容易只靠症狀來判斷。」

林口長庚兒童感染科主治醫師黃玉成則指出,疾管署也因此放寬了流感的標準,類流感就能開始投以抗流感病毒的藥物,「流感的疫情現在看通報數字,會比實際的還要高一些,也還會再居高不下一陣子。」

2019新冠狀病毒的「威力」如何評估?

從2019年12月8日中國官方確認首例「武漢肺炎」(2019新型冠狀病毒)開始,截至2月2日,已有27國淪陷,「武漢現在幾乎每天都新增1、2千個病例,這真是不可思議,我們很想知道它究竟發什麼事了?」蘇益仁的不解與好奇,也是全世界所有科學家的疑問。

傳染病防治醫療網指揮官、台大副校長張上淳甚至曾在例行疫情發布記者會上無奈表示,中國除了1月15日公布華南巿場一個家庭內感染後,就再沒有其他了,「不能只公布病例數、還需要疫調!」

其他國家只能由各種數據中去間接推敲這支2019新型冠狀病毒的「威力」。R0基本再生數(Basic Reproduction Number)是最常被拿出來評量的標準,方啟泰說,雖然目前研究眾說紛紜,但從這一波疫情看來, 英國蘭卡斯特大學研究指出R0值為2.39至4.13,即1名病人可以傳給2.39到4.13人,應是最接近實際狀況的估計值,「這代表武漢肺炎R0值高於SARS,傳播力更強。」

【什麼是R0,R0愈高愈恐怖嗎?】

台大流行病學與預防醫學研究所教授方啟泰解釋,R0基本再生數(Basic Reproduction Number),是流行病學中,用來判斷傳染病傳播力的重要指標:平均一個感染者,會傳給幾個人。方若R0等於2,則1傳2、2傳4、4傳8;R0等於10,則1傳10、10傳百。

舉例來說,流感的R0值約為1.8、1.9;SARS約為2.5至3;麻疹則是傳播能力最高的,1個感染者可傳給18至20人。此波的2019新冠狀病毒的R0值研究落在2.39至4.13。

傳染病防治的基本原則,就是「隔離發病者」、「檢疫接觸者」,當R0值愈小,防治的成效就愈高。如R0值極高的如麻疹以及年年都來的流感,進一步的防疫手段,就是全面性疫苗接種。R0值愈高,雖然傳播力道愈強、愈難防控,但R0值是潛在的發病數,會不會真的如此,得看政府的防疫手段是否快狠準。

但傳染病的整體風險,除了R0值的傳播力指標,還要看致死率。SARS致死率達10%,目前2019新型冠狀病毒輕症比率明顯較高。

如果以目前的確診數和死亡數來看,大約是2%,不過,目前死亡數幾乎全部集中在中國湖北,中國本地之外,目前則只有菲律賓及香港各傳出一名死亡病例,「如果扣除中國湖北的死亡人數外,那麼死亡率便下降到千分之2左右,」王弘毅指出,「死亡率不那麼高,看似不那麼可怕;但是輕症比較多,這些沒症狀染病者,可能不會去就醫,容易在社區趴趴走,傳播性又會更高,要滅絕它就更不容易。

SARS快閃一年沒有再現,迄今仍是無法解開的謎,最普遍的看法是因為致死率太高、把人殺死了,病毒也沒辦法活;另外則是因為發燒前2天才開始傳播,能精準隔離疑似病人。

但王弘毅當年看到天然宿主蝙蝠的基因序列後,就曾斷言:「SARS不會再來。」因為SARS由蝙蝠傳到中間宿主,病毒變異後再傳到人身上,結果這支病毒突變後進入人體的接合器接合得好,反而跳不回去蝙蝠身上,「天然宿主的感染力變弱,只要把人的疫情控制好,它在自然界不會傳回來,病毒自然就消失了。」

但是目前2019新型冠狀病毒的中間宿主或真正的源頭宿主,都還沒有百分之百了解,還有許多待突破的基礎研究。

可惜,往往短期疫情控制住了,社會急性恐懼消失了,許多基礎研究也嘎然而止。

台灣開發疫苗、檢測的現實與挑戰

17年前,台大分離出SARS病毒株,也曾開啟疫苗研究、並且已進行動物實驗,後來呢?「後來,SARS疫情沒有了,經費也就沒有了,」高全良說。這支SARS病毒,如今仍冰存在台大P3實驗室裡。

2019新型冠狀病毒散播能力超遠過SARS,目前國外藥廠及中、美研究單位都聲稱,將以最快速度研發疫苗,2月4日,台大副校長張上淳宣布,台大繼澳洲後,也成功分離出2019新型冠狀病毒病毒株, 表示將展開本土研究。然而,曾歷經SARS一役的學者,反而很保守。

「SARS之後每次去行政院主計處爭取預算時,都被說:『為什麼要威脅大家?』」當年任疾管署署長的蘇益仁不僅對國內三分鐘熱度心灰意冷,對美國宣稱可快速產製疫苗也存疑。他認為,就算最好的實驗室、最好的人才,疫苗也要半年、一年以上才能完成,藥物篩檢更久,「更現實的是,如果只有亞洲疫情較為嚴重,歐美藥廠也不見得有意願投入研發、生產,像我們也可以自製H7N9流感和腸病毒71型疫苗,但這個亞洲才有的傳染病,沒有藥廠做啊!」

SARS消失了,MERS、2019新型冠狀病毒接二連三報到,同屬冠狀病毒族系,如果當時SARS病毒研究延續,做出檢驗試劑、疫苗和藥物,今日防疫工具除了社會性的手段、也許能有更多有利的武器可使用。

2月4日,由清華大學生命科學院教授李家雄所召號的一場「台灣科學家串連行動」記者會上,除了台大,國衛院和中研院也宣佈分離出本土2019新型冠狀病毒病毒株,開啟疫苗、單株抗體的檢測、甚至馬血清的治療的研究。

李家維即呼籲,目前投入2019新型冠狀病毒的研究計畫相關經費僅5、6千萬而已,過去政府評估拿出8億以上抗SARS,「政府應盡快通過特別預算,希望科技部努力。」也希望儘快成立科學研究小組,並且做好分工,例如分離病毒給誰,誰負責做抗體,誰做合成藥物,希望透過組織的成立,結合科學家的力量,防堵這波新興疾病。