不只是製藥、這是戰爭──中研院、國衛院搶做抗武漢肺炎新藥「瑞德西韋」真正目的

國衛院「瑞德西韋」合成團隊。(攝影/許𦱀倩)
國衛院「瑞德西韋」合成團隊。(攝影/許𦱀倩)

史上從來沒有一顆藥,還在臨床試驗階段、更僅僅只有一名個案臨床報告,卻已引發各國搶著複製、合成。

美國製藥公司吉立亞(Gilead Sciences)研發的「瑞德西韋」(Remdesivir),因為美國首例武漢肺炎個案使用後1天即見效的報告,在威權的醫學雜誌《新英格蘭醫學期刊》(The New England Journal of Medicine)刊載後,被視為這波世紀大疫COVID-19的「希望之藥」。不僅中國展開臨床試驗、並完成仿製藥,台灣兩大研究龍頭機構中研院和國衛院,也在昨(2月20日)同天宣布:完成純度97%的藥物合成。

緊急公衛疫情,是全面性的戰爭。這些「秀實力」動作背後真正的目的,不意在發展製藥搶商機,而在「亮武器」。

「我們有能力合成這個藥,但我們最希望的是,它最終『沒有被用上』,」國衛院生技與藥物研究所所長陳炯東說。

沒有被用上,可能代表兩個結果:COVID-19(武漢肺炎)疫情止住了;或者原廠藥的藥廠吉立亞在需要的時刻,供應台灣足夠的藥物。

2團隊半個月達陣,合成藥物純度97%

但為完成這項以「不使用為前提」的任務,中研院和國衛院團隊在2月初開始,日以繼夜輪班趕工,進行「瑞德西韋」合成。

本週二(18日)《報導者》團隊走訪國衛院生技與藥物研究所,藥物合成進度已近8成、在最後結晶純化和擴大量級階段,團隊放下原本手邊計畫案全力衝刺,甚至打算在實驗室裡擺一張床,24小時全天守候;院長梁賡義、副院長司徒惠康當天特別給團隊打氣。

同一時間,中研院化學研究所副研究員陳榮傑領導的年輕多國籍團隊,也在趕進度。不同於國衛院原就是「任務導向」單位,2005年禽流感爆發時,已有支援台製「克流感」(Tamiflu)合成任務;中研院則是台灣基礎研究領頭羊,過去專研有機合成、開發癌症新藥的陳榮傑團隊,是第一次投入「國家緊急任務」。

「人家問我們(國衛院)跟中研院、學校有什麼不一樣,對我來說非常之清楚,當國家有危難時,我們責無旁貸,一定要停下現有工作協助政府。平常我們做研究,用實證方式,希望做些研究能夠對政策有幫助,所以我們是扮演智庫角色,」梁賡義說。

已形成全球性災難的COVID-19,科學界角色十分重要。2月4日清華大學教授李家維呼籲「台灣科學家串連行動」,中研院院長廖俊智也召集衛福部、國家生技研究園區、生物技術開發中心(DCB)、國衛院及產業界組織跨平台的「國家隊」。但實質上的「科學平台」沒有成立,各體系仍以自己原有的能量開展,不過目標一致。

「以合成藥物來說,多個單位併行,是減少開發風險,」陳榮傑提到,除了中研院和國衛院,國內還有其他單位在做這個藥的合成。陳炯東也表示,「正向良性競爭是好的,大家都知道彼此在努力合成。」

中研院花了14天、國衛院花了16天,便完成純度97%的藥物合成,形同研製完成一顆「瑞德西韋」的學名藥(註:學名藥即原廠藥專利權過期後,合格藥廠以同樣成分與製程生產的仿製藥。)。

中研院、國衛院「瑞德西韋」(Remdesivir)合成團隊比較
中研院、國衛院「瑞德西韋」(Remdesivir)合成團隊比較

全世界都在搶做,連原料也得自行合成

合成藥物除了人力,還必須靠高磁場光譜儀核磁共振(nuclear magnetic resonance, NMR)檢測。圖為國衛院的NMR儀器。(攝影/許𦱀倩)
合成藥物除了人力,還必須靠高磁場光譜儀核磁共振(nuclear magnetic resonance, NMR)檢測。圖為國衛院的NMR儀器。(攝影/許𦱀倩)

半個月達陣,複製這顆藥的技術難度和關鍵在哪裡?

陳炯東和陳榮傑都認為,從零到有的新藥研發最難,也需要漫長時間;但合成別人已經做好的藥,技術上門檻不大。「不過,這個藥的結構本身,算是比較複雜的一個,」陳榮傑補充。

瑞德西韋的原廠吉立亞,2017年已經在專業化學藥物合成期刊上,公布該藥合成主要步驟,基本上全世界都知道該藥合成的方法。「裡面主要起始物的物材原料有3到4個,預訂了2週,還是有1個買不到,所以連起始物原料也要合成;原本合成的11個步驟,增加到20個步驟,比較耗時間,」陳榮傑表示。

國衛院生藥研究所助研究員張竣評表示,他們2月2日接到任務,開始進行製程破解、原料準備,期間也與當年18天破解克流感的研究員夏克山及另名副研究員李靜琪討論策略,2月5日開始合成,「有可能近來各國都急需用,原料確實目前很難的,過去也可以找專門合成原料的公司訂製,但至少需要2週時間,現在搶時間之下,必須自己做。」

合成藥物除了人力,還必須靠高磁場光譜儀核磁共振(nuclear magnetic resonance, NMR)檢測。司徒惠康解釋,藥物是小分子結構,裡面每一個碳環、羧基、氧結構非常固定,合成的藥物是不是和原廠一樣,必須用NMR做結構的測試,再進行純度測試,但大部分結構出來了,生產的品質夠,純度就會夠。

NMR造價千萬,是合成藥物的核心設備,磁場愈高、解析度愈高,中研院光是化學所就有6台400及500MHz;國衛院此出動2個團隊,4人的竹南團隊使用400MHz、南港生技研究園區的4人團隊則借用中研院的 600MHz ,「我們不怕人應付不來,比較擔心機器被操壞,」陳炯東向院長梁賡義報告,梁賡義當場表示編列預算加購。

「合成路徑的確認和再結晶是比較困難的,這些地方克服了,之後量級就能擴大,」陳炯東表示,國衛院預計3月初可以進入克級量產。

不只是製藥、這是戰爭──中研院、國衛院搶做抗武漢肺炎新藥「瑞德西韋」真正目的
不只是製藥、這是戰爭──中研院、國衛院搶做抗武漢肺炎新藥「瑞德西韋」真正目的

還未正式上巿的「瑞德西韋」,卻成為最熱門的明星藥,是一個誤打誤撞的結果。

國衛院生藥所研究員徐祖安解釋,瑞德西韋作用是在抑制病毒RNA複製酶,以減少病毒增生,「當年它原本開發是為了用在伊波拉病毒治療,不過其藥效未在4種候選藥中脫穎而出」後來動物模型中發現,對抑制SARS和MERS病毒有效果,因為COVID-19、SARS、MERS都屬冠狀病毒,而被美國醫師想到,做為武漢肺炎治療,意外鹹魚翻身。

「其實,當年吉立亞藥廠開發瑞德西韋,是國際社會要求的『社會責任』,因為伊波拉疫區在貧困的西非地區,經濟不佳,沒有巿場,沒有藥廠有意願投入藥物開發,」徐祖安表示。

2018年11月,為挽救剛果一年奪走近2千條人命的「伊波拉熱出血病毒」疫情,由無國界醫生組織(MSF)、法國「國際醫療行動聯盟」(ALIMA)及「國際醫療團」(International Medical Corps)醫療慈善組織推動「PALM」(Pamoja Tulinde Maisha,斯瓦希里語的「一起挽救生命」)試驗,在剛果進行4個藥物實驗,瑞德西韋就是其一,但表現卻是最後一名、敗給其他藥物。

「 吉立亞當時看似效果不如預期的研發,如今卻成為熱門的明星候選藥,顯示研發的努力未必白費,仍可能有無心插柳的意外收穫。」 徐祖安說。

瑞德西韋(Remdesivir)小檔案
瑞德西韋(Remdesivir)小檔案

但是,一般原廠藥多有20年的專利保護期,從來沒有一個藥,還在臨床試驗中(註:關於瑞德西韋應用於武漢肺炎,美國原廠目前在臨床試驗第三期。),已被各國複製。

中國藥廠「博瑞生物醫藥」2月11日公告聲稱,已成功仿製出該藥品的「原料藥合成工藝技術和製劑技術」,但強調疫情期間會以「捐贈」等方式供應給病人,引發專利權爭議。原廠吉立亞則在武漢金銀潭醫院展開761例武漢肺炎的雙盲試驗。(註:雙盲試驗—為避免研究結果受安慰劑效應或觀察者偏向所影響,受試驗的對象及研究人員並不知道哪些對象屬於對照組,哪些屬於實驗組。只有在所有資料都收集及分析過之後,研究人員才會知道實驗對象所屬組別。)

瑞德西韋是來自台灣的科學家楊台瑩領導開發的藥物,藥物的化合物本身已取得美、日、澳等地專利,權利期限至少到2035年10月。但目前還沒有取得任何國家的藥證。

「這是一個灰色地帶,藥品的專利權,沒有保護到臨床試驗的階段、只有對商品本身,就是說,你可以拿這個藥去做臨床試驗,但不能把它拿去申請藥證、不能販售。這是中國生技公司之所以說『捐贈』的原因,」中研院智慧財產權委員、前衛生署藥政處處長(現改制為衛生福利部食藥署)廖繼洲解釋。

未上市就聲名大噪,瑞德西韋藥物發展階段
未上市就聲名大噪,瑞德西韋藥物發展階段

那一年,台灣克流感強制授權光榮之役

台灣是全球首個取得克流感強制授權的國家,國衛院曾在此役中寫下輝煌一頁。(攝影/許𦱀倩)
台灣是全球首個取得克流感強制授權的國家,國衛院曾在此役中寫下輝煌一頁。(攝影/許𦱀倩)

走進國衛院化學合成實驗室,他們在一個化學反應抽氣櫃的檯上貼著「台灣克流感生產地」,那是研發團隊的光榮印記。

2005年H5N1禽流感疫情爆發,一支新興突變的流感出現,如同今日的COVID-19一般,全體人類都沒有抗體,疫苗還沒有研發出來之前,已上巿的一般性流感抗病毒藥「克流感」(Tamiflu)被認為是治療的希望。但當年生產的羅氏大藥廠(Roche)卻嚴格控管產量,造成各國搶奪。

台灣即由國衛院進行合成,18天內完成任務,展現「台灣有生產製造能力」,藉以作為向羅氏談判的籌碼,最終締造全球首個取得克流感強制授權的國家。

廖繼洲是當年代表台灣談判的政府官員之一。「這是自己生涯非常值得驕傲的一刻,克流感是台灣第二個、生藥第一次取得原廠強制授權的案例。」當年克流感的專利權也是在研發瑞德西韋的藥廠吉立亞手上,羅氏是取得授權生產製造的藥廠,所以台灣同時和兩家藥廠談判、訴訟,「那時壓力很大,2家國際藥廠聯手聘了4個大律師,衛生署只有1名林秋琴律師,那時候是一定要贏!」

最後台灣獲判強制授權的關鍵在於,「台灣不一定會製造,除非羅氏不提供我們足夠的用量,」廖繼洲指出,當年國衛院完成合成後,由台灣3家本土藥廠量產,生產了100萬人口的存量,「後來,逼了羅氏提供台灣藥物,不過,H5N1疫情沒有想像中大爆發,台灣克流感沒有派上場。」

不過,廖繼洲透露一個小插曲,當年支援生產的台灣本土藥廠,原本因為同業競爭,一開始配合上也會互相防範,但這次任務反而「變成好朋友」,克流感專利期過了之後,那年的戰備過程,等於也給台灣學名藥製程一次演練。

什麼情況可以要求原廠藥強制授權?
什麼情況可以要求原廠藥強制授權?

備而不用,這是戰術

這也是為何,中研院和國衛院都強調,這次「瑞德西韋」合成,只是「備而不用」,如同當年克流感,這只是展現我們的「軍備能力」,也能安定民心

雖然,台大副校長張上淳表示,台大醫院已與吉立亞取得共識,當台灣出現確診病患需要用藥,藥廠會免費提供,以個案申請方式取得藥物。屆時將以「恩慈條款」(註:當醫院要治療嚴重病患,但現階段未有合適藥物,可向中央申請尚未完成試驗上市的藥品。)申請、使用。

「不過,如果真的疫情爆發,需求量變大,也許吉立亞本身也產量來不及,所以我強調,這不是為了製造,是備戰,」梁賡義表示,「現在我們把前端的東西都做完,步驟完成、有經驗了,要買什麼生物原料、怎樣合成、組裝、變成最後藥物結構,等於都演練過一遍,從比較小量到比較中量,一旦有需求,可能就交給藥廠去量產。」

司徒惠康形容,「(合成藥物)就像一個未來談判時的槓桿,」或許將來政府跟吉立亞談時,我們就可以做後盾,如果未來疫情真的需要,可以用這方式談,如果對方不供藥,我們只好自己製造,就是一個協商籌碼。

瑞德西韋真是武漢肺炎救星?

各國都積極搶做抗COVID-19 藥物。(攝影/許𦱀倩)
各國都積極搶做抗COVID-19 藥物。(攝影/許𦱀倩)

各國大動作製造、儲備藥物,但目前瑞德西韋用在武漢肺炎的治療,只有一例正式的報告。

美國首例武漢肺炎的確診個案, 一名35歲男子由武漢探親返美後,住院第5天開始出現肺炎,第7天晚上醫師也以「恩慈條款」將未上巿的瑞德西韋給其使用,結果隔天,該男子已不再需要吸氧、氧飽和度更恢復到94%~96%,效果驚人地顯著。該名個案報告1月31日發表在《新英格蘭醫學期刊》上,瑞德西韋自此聲名大噪,吉立亞股票立即走升。

「一個重症病患使用這個藥,但一天內症狀就很明顯改變,很吸引全世界目光,但畢竟只有一名個案。現在中國展開700多人大規模試驗,他們資料就變得很重要,不過,現在還沒有資訊,很難下判斷,」司徒惠康表示。

由於緊急公衛事件之下,為讓全球有參考指標,有些研究若有個案進展,也可能會先發表論文,如美國只有一例臨床個案、也先發表論文。中國臨床試驗2月5日展開,半個月過去,還靜悄悄,廖繼洲持保留態度。

以台灣武漢肺炎確診個案來說,目前痊癒出院的個案,只以抗生素和克流感治療;泰國則還採用愛滋藥物。台大公衛學院流行病學與預防醫學研究所教授方啟泰解釋,現階段會使用抗愛滋、伊波拉這類的藥物來嘗試,是因為研發新藥時間冗長,只好使用現有的藥物,但可用的抗病毒藥物少之又少,沒得選擇。不過藥物的有效性,仍須有更多實驗證實。

長庚小兒感染科醫師黃玉成則認為,美國的那名案例,病患就醫第7天才使用瑞德西韋,「到底是因為藥物有用?還是自然病史改善?臨床試驗上,一組實驗組、一組對照組,也有很多病人服用安慰劑好起來的,所以藥物有沒有效,還言之過早。」

不過一旦真的不幸發生重症個案,必須使用這類尚未正式上巿的藥物,「這仍必須當成臨床試驗使用,病人必須簽立同意書,因為療效不明,醫師開立時也必須格外謹慎,如果有重大副作用,用藥、還是停藥,必須站在病人最大福祉去考量,」廖繼洲強調。

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